Karir akting Ed dimulai ketika ia mengikuti audisi terbuka untuk film Breaking and Entering (2006) yang diadakan oleh National Youth Theatre. Setelah itu, ia mendapatkan peran kecil dalam film Children of Men (2006), dan muncul sebagai bintang tamu dalam beberapa serial televisi Inggris seperti Doctors, Casualty, dan Afterlife. Pada tahun 2007, Ed berperan dalam film Son of Rambow dan mendapatkan peran yang paling dikenalnya, yaitu sebagai Chuck Bass dalam serial drama remaja The CW's Gossip Girl, yang diadaptasi dari seri buku dengan judul yang sama karya Cecily von Ziegesar. Perannya sebagai Chuck membuatnya mendapatkan penghargaan Best TV Villain di Teen Choice Awards pada tahun 2008 dan 2009. Ia juga masuk dalam daftar 2008's Sexiest Men Alive versi majalah People, serta daftar "100 Most Beautiful" versi majalah yang sama bersama dengan seluruh pemain Gossip Girl. Ed juga menjadi model wajah untuk merek K-Swiss pada tahun 2008. Selain itu, ia juga tampil dalam beberapa film lain seperti J. Edgar (2011), Chalet Girl (2011), Romeo & Juliet (2013), dan Bone in the Throat (2015).
Selain karir aktingnya, Ed juga terlibat dalam industri musik. Ia pernah menjadi narator dalam versi audiobook dari novel City of Fallen Angels karya Cassandra Clare, serta novel kedua dari seri The Infernal Devices yang berjudul Clockwork Prince. Pada tahun 2011, Ed menjadi duta merek untuk Penshoppe, sebuah merek pakaian lokal di Filipina.
Dengan segudang prestasi yang ia raih, Ed Westwick telah membuktikan bakatnya sebagai seorang aktor dan musisi. Meskipun kesibukannya dalam dunia hiburan, ia tetap menjaga kualitas aktingnya dan terus mengembangkan karirnya.