Film ini diceritakan lewat tiga sudut pandang. Pertama, wawancara di 'masa kini' bersama penulis utama serial I Love Lucy, yaitu Jess Oppenheimer, Madelyn Pugh, dan Bob Carroll Jr. Kedua, kilas balik perjalanan hubungan Lucille Ball dan Desi Arnaz. Ketiga, proses persiapan syuting salah satu episode acara tersebut pada tahun 1953.

Tahun 1939, Lucille Ball masih jadi aktris kontrak di RKO Pictures dan dijuluki 'Queen of the B-Movies' karena sering main di film kelas B. Saat membintangi komedi yang gagal, Too Many Girls, ia jatuh cinta pada lawan mainnya, Desi Arnaz, seorang penyanyi asal Kuba.

Arnaz meyakinkan Ball bahwa ia punya bakat besar sebagai komedian. Ball pun curhat tentang mimpinya yang sederhana, punya rumah dan kehidupan bersama seseorang. Mereka menikah dan membeli rumah di Hollywood, tapi hubungan mereka sering renggang karena jadwal yang super sibuk. Arnaz sibuk tur bareng Desi Arnaz Orchestra, sementara karier film Ball juga belum benar-benar bersinar.

Setelah bertugas di Perang Dunia II, Arnaz kembali tur bersama orkestranya. Di sisi lain, Ball mendapat peran utama dalam film The Big Street (1942). Ia bertemu Presiden RKO, Charles Koerner, dengan harapan bisa naik level jadi bintang besar seperti Rita Hayworth atau Judy Holliday.

Sayangnya, harapan itu pupus. Kontraknya justru diputus, sebagian karena faktor usia. Koerner menyarankan Ball untuk fokus ke radio. Tahun 1948, ia akhirnya bergabung dalam acara radio My Favorite Husband, dan boom! Acara ini sukses besar.

Kesuksesan itu bikin CBS kepikiran mengadaptasi My Favorite Husband ke televisi dengan sponsor rokok Philip Morris. Ball setuju, tapi dengan satu syarat penting, Desi Arnaz harus memerankan suami di layar.

Awalnya para eksekutif menolak, karena nggak mau bintang 'Amerika banget' dipasangkan dengan suami berdarah Kuba. Namun akhirnya mereka menyerah. Pada 1951, acara itu resmi berganti judul menjadi I Love Lucy dan langsung meledak, ditonton hampir 60 juta orang setiap minggunya.