Head-On mengisahkan perjalanan emosional penuh luka dari Cahit Tomruk (Birol Unel) dan Sibel Guner (Sibel Kekilli), dua individu Turkish-German yang sama- sama terjebak dalam hidup yang kacau. Cahit adalah pria berusia 40-an yang kehilangan arah setelah kematian istrinya, melampiaskan rasa putus asa lewat alkohol dan narkoba. Suatu malam, ia sengaja menabrakkan mobilnya ke tembok, mencoba mengakhiri hidupnya, namun justru selamat. Di rumah sakit jiwa tempat ia dirawat, ia bertemu Sibel, seorang perempuan muda yang juga mencoba bunuh diri.

Sibel yang berasal dari keluarga konservatif merasa hidupnya terkekang. Ia meminta Cahit menikahinya agar bisa keluar dari rumah dan hidup bebas. Awalnya Cahit menolak, namun setelah melihat Sibel kembali melukai dirinya, ia akhirnya setuju dengan pernikahan pura-pura. Mereka menikah dengan restu keluarga Sibel, meski tanpa cinta dan hanya sebagai jalan keluar bagi Sibel. Dalam pernikahan ini, mereka menjalani hidup masing-masing tanpa campur tangan, hingga perlahan hubungan itu berubah menjadi sesuatu yang lebih dalam.

Seiring waktu, keduanya mulai saling jatuh cinta. Namun, konflik datang saat Cahit membunuh salah satu mantan kekasih Sibel yang menghina mereka di depan umum. Akibatnya, Cahit dipenjara, sementara Sibel yang ketahuan berselingkuh di masa lalu diusir oleh keluarganya. Dalam kondisi sendirian, Sibel memutuskan pergi ke Istanbul dan tinggal bersama sepupunya, Selma, yang memberinya tempat tinggal dan pekerjaan di hotel.

Namun kehidupan baru Sibel tidak berjalan mulus. Ia merasa terkekang dan akhirnya terjerumus kembali ke dunia malam, tinggal bersama seorang bartender yang justru memperlakukannya dengan buruk. Setelah mengalami kekerasan dan tragedi yang hampir merenggut nyawanya, hidup Sibel berubah drastis. Waktu berlalu, dan ia akhirnya membangun kehidupan baru yang lebih stabil.

Setelah bebas dari penjara, Cahit pergi ke Istanbul untuk mencari Sibel. Ia mengetahui bahwa Sibel kini telah memiliki pasangan dan seorang anak. Meski begitu, mereka sempat bertemu kembali dan menghabiskan waktu bersama, menghidupkan kembali perasaan lama. Cahit mengajak Sibel pergi bersamanya, meninggalkan semuanya, dan Sibel sempat setuju. Namun pada akhirnya, ia memilih tetap bersama kehidupannya yang sekarang. Cahit pun pergi sendiri, kembali menjalani hidupnya dengan membawa kenangan yang tak bisa ia lupakan.