Di Pegunungan Dzhugdzhur, Siberia timur, Dieter Von Cunth bersama anak buahnya berhasil mengambil alih hulu ledak nuklir X-5. Sementara itu di Ekuador, Kolonel Jim Faith dan Letnan Dixon Piper tengah mencari mantan Green Beret, Navy SEAL, sekaligus Army Ranger bernama MacGruber.

Setelah menemukannya sedang bermeditasi di sebuah kapel, mereka meminta MacGruber untuk merebut kembali hulu ledak tersebut. Namun, ia menolak. Malam harinya, MacGruber mendadak meledak dalam amarah setelah terbangun dari kilas balik saat Cunth membunuh tunangannya, Casey Fitzpatrick, tepat di hari pernikahan mereka. Sejak itu, MacGruber akhirnya menerima misi tersebut.

Usai percakapan panas dengan Faith dan Piper di Pentagon, MacGruber membuat daftar nama dan berkeliling Amerika Serikat untuk membentuk tim guna memburu Cunth. Ia merekrut hampir semua orang, kecuali sahabat lamanya, Vicki St. Elmo, dan Brick Hughes.

MacGruber kemudian bertemu Faith dan Piper di landasan pacu, sementara tim pilihannya berada di dalam sebuah van yang berisi bahan peledak C-4 racikannya sendiri. Nahas, bahan peledak itu justru meledak dan menewaskan seluruh anggota timnya.

Faith pun langsung mencoret MacGruber dari operasi tersebut. Meski begitu, MacGruber berhasil meyakinkan Piper untuk membentuk tim baru, lalu Vicki datang ke Pentagon untuk bergabung dalam misi menjatuhkan Cunth.

Mereka kemudian menuju klub malam milik Cunth di Las Vegas. Di area parkir, seorang sopir bersikap kasar kepada MacGruber hingga membuatnya sangat kesal.

Karena itu, ia terus mengulang nomor pelat kendaraan KFBR392 secara obsesif agar tidak lupa. Setelah masuk ke dalam klub, MacGruber malah naik ke atas panggung dan secara terang-terangan mengumumkan siapa dirinya, apa tujuannya, serta di mana ia akan berada keesokan harinya.