Film komedi petualangan Muppets from Space menghadirkan kisah unik tentang pencarian jati diri Gonzo yang ternyata menyimpan rahasia besar dari luar angkasa.

Cerita bermula ketika Gonzo merasa kesepian karena tak pernah tahu asal-usulnya. Ia lelah disebut "apa saja" oleh orang lain. Setelah mengalami kejadian aneh, termasuk pesan misterius dari sereal dan sambaran petir, Gonzo akhirnya bisa berkomunikasi dengan makhluk kosmik yang mengungkap bahwa ia sebenarnya adalah alien.

Berharap menemukan jawabannya, Gonzo muncul di acara TV bertema UFO, membuat Kermit dan Rizzo khawatir. Aksinya menarik perhatian agen pemerintah rahasia COVNET yang dipimpin K. Edgar Singer, yang percaya Gonzo adalah kunci untuk membuktikan keberadaan alien. Gonzo pun ditangkap dan dibawa ke fasilitas rahasia, sementara Rizzo terpisah dan malah terjebak di laboratorium percobaan tikus.

Saat Singer gagal mendapatkan informasi, ia nekat merencanakan operasi pada otak Gonzo. Di sisi lain, Kermit, Miss Piggy, dan teman-teman Muppet lainnya melakukan misi penyelamatan dengan berbagai alat aneh ciptaan Bunsen dan Beaker.

Di tengah kekacauan, Gonzo berhasil memberi tahu lokasi pendaratan alien di Cape Doomyang tanpa sadar rencana itu didengar oleh pihak COVNET. Setelah berhasil kabur, para Muppet menuju lokasi tersebut, diikuti Singer yang berniat menghancurkan alien dengan senjata khusus.

Akhirnya, pesawat alien tiba, dan terungkap bahwa mereka adalah makhluk yang sama seperti Gonzo, keluarga yang selama ini ia cari. Mereka mengundangnya pulang ke planet asal. Namun setelah mempertimbangkan semuanya, Gonzo memilih tetap tinggal di Bumi bersama sahabat- sahabatnya. Sementara itu, Singer yang gagal justru diajak alien untuk ikut bersama mereka sebagai perwakilan manusia.