Film aksi kriminal Operation Mekong menghadirkan cerita menegangkan yang terinspirasi dari tragedi nyata pembantaian Sungai Mekong.

Kisah bermula di kawasan Segitiga Emas Sungai Mekong, tepatnya di area berbahaya yang dijuluki "Gerbang Neraka". Dua kapal dagang asal Tiongkok diserang oleh kelompok misterius saat melintasi wilayah tersebut. Militer Thailand kemudian menggelar konferensi pers dan menuduh kapal itu terlibat perdagangan narkoba. Namun situasi berubah mengejutkan ketika 13 awak kapal Tiongkok ditemukan tewas secara brutal.

Insiden tersebut memicu kemarahan pemerintah Tiongkok dan menarik perhatian besar aparat keamanan. Kapten Gao Gang (Zhang Hanyu), pemimpin unit anti-narkotika dari Provinsi Yunnan, ditugaskan memimpin penyelidikan ke Thailand. Dalam misinya, ia bekerja sama dengan petugas intelijen Fang Xinwu (Eddie Peng) untuk mengungkap dalang di balik tragedi tersebut.

Dari hasil investigasi, mereka menemukan bahwa kasus itu berkaitan dengan Naw Khar, gembong narkoba paling ditakuti di kawasan Segitiga Emas. Dikenal kejam dan rakus, Naw Khar mengendalikan jaringan narkoba besar yang mengancam keamanan jalur perdagangan Sungai Mekong.

Untuk menangkapnya, Tiongkok, Laos, Myanmar, dan Thailand membentuk patroli gabungan lintas negara. Gao Gang dan timnya pun harus menyusup ke wilayah kekuasaan Naw Khar yang penuh bahaya. Di tengah operasi tersebut, mereka menghadapi baku tembak brutal, jebakan mematikan, dan perlawanan sengit dari kartel narkoba bersenjata.

Dengan tensi tinggi dan aksi tanpa henti, film ini menggambarkan perjuangan aparat dalam memburu pelaku pembantaian sekaligus membongkar jaringan narkotika internasional yang menguasai kawasan Sungai Mekong.