Di Toronto, Scott Pilgrim, pemain bass berusia 22 tahun dari band indie garage yang kurang sukses bernama Sex Bob-Omb, berpacaran dengan Knives Chau, siswi SMA berusia 17 tahun. Hubungan itu tidak disetujui oleh teman-temannya di band, teman sekamarnya Wallace Wells, maupun adik perempuannya, Stacey Pilgrim.

Scott kemudian bertemu Ramona Flowers, kurir pengantar asal Amerika, di pesta Julie setelah sebelumnya melihat gadis itu lebih dulu dalam mimpi. Ketertarikan Scott pada Knives pun mulai memudar, tetapi ia tidak segera mengakhiri hubungan mereka sebelum akhirnya mendekati Ramona.

Saat Sex Bob-Omb tampil dalam kompetisi battle of the bands yang disponsori eksekutif label Gideon Graves, Scott mendadak diserang Matthew Patel, mantan pacar Ramona.

Grup lawan Sex Bob-Omb hangus oleh serangan bola api Matthew, tetapi Scott berhasil mengalahkannya dan mengetahui bahwa ia harus menumbangkan enam mantan jahat Ramona lainnya jika ingin berkencan dengannya.

Scott akhirnya benar-benar putus dengan Knives. Namun, Knives justru menyalahkan Ramona dan bertekad merebut Scott kembali dengan berusaha menjadi lebih mirip Ramona.

Tak lama kemudian, Scott berhadapan dengan mantan kedua Ramona, Lucas Lee, seorang aktor sekaligus pecandu skateboard. Scott berhasil mengalahkannya dengan menipu Lucas agar mencoba melakukan grind di pegangan tangga es yang memiliki lebih dari 200 anak tangga, hingga akhirnya ia jatuh dan meledak secara dramatis.

Tak berselang lama, band mereka diminta menjadi penampil pembuka untuk Clash at Demonhead. Di sana, Scott bertemu mantan ketiga Ramona, Todd Ingram, pemain bass vegan berkekuatan super yang sedang berpacaran dengan mantan Scott, Envy Adams, sang vokalis utama.

Scott lalu menipu Todd agar meminum setengah-setengah susu dan krim, sehingga Polisi Vegan datang menghukumnya dan mencabut seluruh kekuatannya. Setelah itu, Scott memberikan serangan penentu. Scott berikutnya menghadapi mantan keempat Ramona, Roxy Richter, seorang ninja biseksual.

Dengan bantuan Ramona, Scott akhirnya berhasil mengalahkannya. Namun, rasa frustrasi Scott yang terus menumpuk akhirnya meledak. Setelah meluapkan emosinya terkait riwayat cinta Ramona, Ramona memilih memutuskan hubungan mereka sambil meninggalkan daftar para mantannya.