Film Sikandar mengisahkan Sanjay Rajkot, pewaris terakhir dinasti Rajkot di Gujarat yang dikenal masyarakat dengan julukan 'Sikandar'. Ia hidup bersama istrinya, Saisri, seorang pelukis berbakat yang akrab disapa Rani Sahiba.

Konflik bermula saat Sanjay berada dalam sebuah penerbangan yang sama dengan Arjun, putra Menteri Rakesh Pradhan. Dalam pesawat itu, Arjun mengancam seorang wanita bernama Monica—mantan bintang film dewasa yang kini telah berkeluarga—dengan akan memperlihatkan masa lalunya kepada sang anak jika ia tidak menuruti keinginannya. Melihat hal tersebut, Sanjay langsung turun tangan dan terlibat perkelahian dengan Arjun serta para pengawalnya, hingga akhirnya memaksa Arjun meminta maaf kepada Monica.

Keesokan harinya, Menteri Rakesh yang murka menyewa Inspektur Prakash untuk menangkap Sanjay, bahkan menyuapnya demi memastikan penangkapan itu terjadi. Namun saat Prakash datang ke kediaman Sanjay di Rajkot, ia justru mendapati bahwa Sanjay telah lebih dulu menyerahkan diri ke kantor polisi. Setibanya di sana, Prakash harus menghadapi kenyataan bahwa Sanjay dilindungi oleh para petinggi kepolisian, yang memerintahkannya untuk membebaskan pria tersebut.

Di balik kehidupannya yang kuat dan berpengaruh, hubungan Sanjay dan Saisri ternyata tidak berjalan harmonis. Saisri merasa suaminya kerap bersikap dingin dan sering melupakan momen penting seperti ulang tahun maupun hari pernikahan mereka. Suatu hari, Saisri mengetahui bahwa dirinya sedang mengandung dan berusaha menyampaikan kabar bahagia itu kepada Sanjay.

Namun di saat yang bersamaan, terjadi situasi darurat ketika manajer tambang milik Sanjay menjual 40 kilogram bahan peledak yang berpotensi digunakan untuk aksi berbahaya. Sanjay pun bergegas ke lokasi untuk mencegah bencana. Tanpa sepengetahuannya, Saisri mengikuti hingga ke tempat tersebut. Tragisnya, ia justru terjebak dalam ledakan bom dan mengalami luka parah.

Saisri segera dilarikan ke rumah sakit, namun nyawanya tidak tertolong sebelum sempat mengungkapkan kehamilannya kepada Sanjay. Sebelum meninggal, ia telah mendaftarkan diri sebagai pendonor organ. Paru-paru, mata, dan jantungnya kemudian didonorkan kepada pasien-pasien di Mumbai, meninggalkan jejak kehidupan baru dari pengorbanannya.