Pada tahun 1932 di Clarksdale, Mississippi, sepasang saudara kembar identik sekaligus veteran Perang Dunia I, Elijah 'Smoke' dan Elias 'Stack' Moore, kembali ke kampung halaman mereka setelah tujuh tahun bekerja untuk kelompok kriminal Chicago Outfit.

Dengan uang hasil curian dari para gangster, mereka membeli sebuah penggilingan kayu milik tuan tanah bernama Hogwood, dengan tujuan mengubahnya menjadi juke joint, tempat hiburan musik bagi komunitas kulit hitam setempat.

Sepupu mereka, Sammie, yang bercita-cita menjadi gitaris, ikut bergabung meskipun ayahnya, Pendeta Jedidiah, menentang keras karena menganggap musik blues sebagai dosa.

Keduanya merekrut pianis bernama Delta Slim sebagai pengisi acara, pasangan pemilik toko keturunan Tionghoa, Grace dan Bo Chow, sebagai pemasok barang, pekerja ladang bernama Cornbread sebagai penjaga keamanan, dan istri Smoke, Annie, sebagai juru masak.

Annie percaya bahwa praktik Hoodoo-nya telah melindungi si kembar selama ini, meski Smoke meragukannya karena tidak mampu menyelamatkan putri mereka yang meninggal saat masih bayi.

Sementara itu, Stack tanpa sengaja bertemu kembali dengan mantan kekasihnya yang berkulit terang, Mary, yang masih menyimpan dendam karena ditinggalkan olehnya demi keselamatan diri.

Di tempat lain, vampir imigran asal Irlandia bernama Remmick bersembunyi dari pemburu vampir Choctaw bersama sepasang suami istri anggota Ku Klux Klan, yang kemudian ia ubah menjadi vampir.