Pada tahun 1963, Stephen Hawking adalah mahasiswa pascasarjana astrofisika di University of Cambridge. Di kampus itu, ia mulai menjalin hubungan dengan seorang mahasiswi sastra bernama Jane Hawking (Jane Wilde). Meski dikenal sangat cerdas, teman-teman dan para dosennya khawatir karena Stephen belum juga menentukan topik tesisnya.

Setelah menghadiri kuliah tentang lubang hitam yang disampaikan oleh Roger Penrose bersama pembimbingnya, Dennis Sciama, Stephen mulai berspekulasi bahwa fenomena tersebut mungkin berkaitan dengan asal-usul alam semesta. Dari situlah ia akhirnya menentukan topik penelitiannya.

Namun tak lama kemudian, kondisi fisik Stephen mulai memburuk. Otot-otot tubuhnya melemah sehingga koordinasi geraknya terganggu. Setelah mengalami jatuh yang cukup parah, ia didiagnosis menderita Motor Neuron Disease (MND), penyakit saraf degeneratif progresif yang perlahan akan membuatnya kehilangan kemampuan bergerak, menelan, bahkan bernapas.

Tanpa pengobatan yang tersedia saat itu, dokter memperkirakan Stephen hanya memiliki waktu sekitar dua tahun untuk hidup. Meski begitu, dokter menegaskan bahwa penyakit tersebut tidak akan memengaruhi fungsi otaknya, artinya pikiran dan kecerdasannya akan tetap utuh, meskipun suatu saat ia mungkin tidak lagi mampu mengungkapkannya.

Kabar tersebut membuat Stephen terpuruk dan mengalami depresi berat. Ia menjadi lebih tertutup dan memilih menenggelamkan diri dalam pekerjaannya. Di tengah situasi itu, Jane menyatakan cintanya dan menegaskan bahwa ia akan tetap bersama Stephen meski kondisi kesehatannya terus memburuk.

Keduanya kemudian menikah dan memiliki putra pertama bernama Robert. Ketika kemampuan berjalan Stephen semakin menurun, ia akhirnya mulai menggunakan kursi roda untuk beraktivitas.

Terinspirasi oleh penelitian Penrose tentang singularitas ruang-waktu di pusat lubang hitam, Stephen kemudian mempresentasikan tesis doktoralnya. Ia mengemukakan gagasan bahwa alam semesta mungkin bermula dari sebuah Big Bang yang mirip dengan proses terbentuknya lubang hitam, dan suatu hari bisa berakhir dalam peristiwa Big Crunch.

Setelah keluarga Hawking dikaruniai anak kedua bernama Lucy, Jane mulai merasakan tekanan besar. Ia harus mengurus anak-anak sekaligus merawat Stephen yang kesehatannya terus menurun, sementara ketenaran Stephen sebagai ilmuwan semakin meningkat.

Semua itu membuat Jane harus mengorbankan ambisinya sendiri di dunia akademik. Menyadari beban yang dipikul istrinya, Stephen mengatakan bahwa ia akan memahami jika Jane membutuhkan bantuan dari orang lain.