Ji Jin-hee menyelesaikan pendidikannya di Universitas Myongji dengan gelar desain visual. Dia bekerja sebagai fotografer di sebuah agensi periklanan ketika seorang agen bakat dari SidusHQ mendekatinya untuk mengejar karir di dunia hiburan. Meskipun puas dengan pekerjaannya saat itu dan meragukan bakat aktingnya, Ji menolak tawaran tersebut selama satu tahun, namun akhirnya setuju ketika agensi periklanan tersebut mengalami pemangkasan pegawai selama krisis keuangan IMF dan dia dipecat.
Pada tahun 1999, Ji muncul dalam video musik untuk lagu "Like a Third-rate Movie" milik Jo Sung-bin, dan dia membuat debut aktingnya pada tahun 2000 dengan drama televisi Female Secretary. Dalam beberapa tahun berikutnya, dia melanjutkan karir televisinya dengan Juliet's Man (2000), Four Sisters (2001), dan kerjasama produksi Korea-Jepang Afternoon After the Passing Rain (2002) bersama Ryoko Yonekura.
Ji membuat debut di layar lebar pada tahun 2002, berperan sebagai seorang detektif dalam film thriller H. Ini diikuti oleh If You Were Me, sebuah karya omnibus bertheme hak asasi manusia di mana dia membintangi film pendek Face Value karya Park Kwang-su.
Dia mendapatkan ulasan positif atas perannya sebagai seorang ahli bedah yang terjebak dalam segitiga cinta dengan seorang pendeta dalam melodrama Love Letter, namun terobosan Ji datang pada akhir tahun 2003 dengan drama periode Dae Jang Geum (juga dikenal sebagai Jewel in the Palace). Sebagai seorang pejabat pemerintah era Joseon yang jatuh cinta dengan seorang juru masak wanita yang menjadi dokter kerajaan (diperankan oleh Lee Young-ae), karakter Ji yang berkepribadian baik dan penuh integritas menarik penggemar wanita di seluruh Asia. Dae Jang Geum tidak hanya mendapatkan rating penonton tinggi di dalam negeri (mencapai puncak 57,8%), tetapi juga populer di luar negeri dan menjadi salah satu pendorong Korean Wave.
Ji kemudian memanfaatkan popularitasnya di seluruh Asia untuk mendapatkan peran dalam film musikal China Perhaps Love dan drama Taiwan The 100th Bride, keduanya pada tahun 2005. Dia juga membintangi drama Korea Spring Day, versi Korea dari drama Jepang Hoshi no Kinka ("Heaven's Coins") sebagai seorang penderita amnesia.
Berjuang melawan stereotip peran "baik" setelah Dae Jang Geum, Ji juga berperan sebagai playboy yang malas dalam serial komedi romantis Miss Kim's Million Dollar Quest (2004), di mana dia menerima penghargaan akting pertamanya. Dan dalam komedi hitam Bewitching Attraction (2006), dia berperan sebagai seorang kartunis yang memiliki masa lalu dengan seorang profesor yang promiskuitas.
Pada tahun 2007, Ji membintangi The Old Garden karya Im Sang-soo, yang diadaptasi dari novel Hwang Sok-yong tentang pasangan yang bertemu selama masa kacau di tahun 1980-an yang melibatkan Pemberontakan Gwangju; dia berperan sebagai seorang aktivis anti-pemerintah yang dibebaskan dari penjara setelah menjalani 17 tahun untuk aktivitas politiknya. Hal ini diikuti oleh film aksi pertamanya, Soo karya Yoichi Sai, di mana dia berperan ganda sebagai pembunuh bayaran yang membalas kematian saudara kembarnya.
Ji kembali ke televisi pada tahun 2008, sebagai seorang reporter berita veteran dalam Spotlight. Pada tahun 2009, dia berperan sebagai seorang arsitek lajang yang rewel berusia 40 tahun dalam He Who Can't Marry, versi Korea dari drama Jepang Kekkon Dekinai Otoko ("The Man Who Can't Get Married"). Ji juga muncul dalam "telecinema" Korea-Jepang Paradise pada tahun yang sama, yang dirilis secara teatrikal dan ditayangkan di SBS dan TV Asahi.
Dia juga menerbitkan Ji Jin-hee in Italy: A Walk in the Clouds, yang berisi foto-foto dan esai tentang perjalanannya di Roma, Florence, dan Milan, serta rekomendasi dan tips Ji tentang anggur.
Pada tahun 2010, Ji membintangi Parallel Life, berperan sebagai hakim kepala yang paling muda dalam sejarah Korea, yang setelah pembunuhan istrinya menemukan bahwa hidupnya mungkin persis seperti seseorang yang meninggal 30 tahun yang lalu. Dia kemudian berperan sebagai kritikus musik dan pembawa acara radio yang mencari istrinya yang hilang dalam komedi perjalanan Looking for My Wife (juga dikenal sebagai Runaway from Home). Ji kemudian bersatu kembali dengan Dae Jang Geum