Krasinski pertama kali tampil di panggung sebagai Daddy Warbucks dalam produksi musikal Annie ketika ia masih duduk di kelas enam. Setelah itu, ia berperan dalam sebuah drama satir yang ditulis dan dibintangi oleh teman sekelasnya di The Office, B. J. Novak, ketika mereka masih di sekolah menengah atas. Krasinski dan Novak lulus dari Newton South High School pada tahun 1997. Sebelum masuk perguruan tinggi, Krasinski mengajar bahasa Inggris sebagai bahasa asing di Kosta Rika selama enam bulan. Di sana, ia menyelamatkan seorang wanita dari tenggelam setelah terjebak di arus laut di Taman Nasional Manuel Antonio. Setelah menghabiskan waktu di Kosta Rika, Krasinski melanjutkan pendidikannya di Brown University, di mana ia belajar bahasa Inggris dan menulis drama. Ia lulus dari Brown pada tahun 2001. Selama di Brown, ia menjadi anggota grup komedi sketsa Out of Bounds. Di perguruan tinggi, ia juga membantu melatih bola basket anak-anak di Gordon School di East Providence, Rhode Island. Setelah lulus, ia menghadiri National Theater Institute di Waterford, Connecticut. Ia juga belajar di Actors Center di New York.
Karir Krasinski dimulai pada tahun 2000 ketika ia magang sebagai penulis skenario di acara Late Night with Conan O'Brien. Setelah lulus dari Brown University, Krasinski pindah ke New York untuk mengejar karir akting. Ia tampil dalam iklan dan menjadi bintang tamu di acara televisi, serta membaca naskah drama off-Broadway sambil bekerja sebagai pelayan. Ia membintangi drama What the Eunuch Saw yang ditulis dan disutradarai oleh teman sekelasnya di perguruan tinggi, Emily O'Dell dan Isaac Robert Hurwitz.
Terobosan Krasinski datang pada tahun 2004 ketika ia mendapatkan peran di sitkom NBC, The Office, yang merupakan versi Amerika dari serial TV sukses asal Inggris. Dalam serial ini, yang berlatar belakang dokumenter tentang kehidupan di perusahaan penyedia kertas menengah, ia memerankan karakter Jim Halpert, seorang sales yang cerdas dan santun. Krasinski juga menjadi produser dan sutradara sesekali di serial ini selama sembilan musim tayang.
Krasinski telah menerima sejumlah penghargaan, termasuk empat nominasi Primetime Emmy Award dan dua Screen Actors Guild Awards. Pada tahun 2018, majalah Time menobatkannya sebagai salah satu dari 100 orang paling berpengaruh di dunia. Selain berakting di serial televisi dan film, Krasinski juga melakukan pekerjaan pengisi suara dalam film animasi dan dokumenter seperti Monsters University dan peran kecil dalam Shrek the Third. Ia mendirikan perusahaan produksi Sunday Night Productions pada tahun 2013. Krasinski menikah dengan aktris Inggris Emily Blunt dan memiliki dua orang putri.