Karlie Kloss memiliki minat dalam bidang teknologi dan mendirikan kamp "Kode with Klossy" yang bertujuan untuk menginspirasi para gadis muda tertarik pada bidang STEM. Selain itu, pada tahun 2019, Karlie menjadi pembawa acara dalam acara kompetisi realitas "Project Runway". Karlie telah menandatangani kontrak dengan beberapa agensi model terkemuka sepanjang kariernya, termasuk Elite Model Management, Next Management, IMG Models, dan The Society Management.
Karlie Kloss mulai dikenal dalam dunia modeling pada tahun 2006 ketika ia ditemukan dalam sebuah acara runway lokal. Pada usia 14 tahun, Karlie berpose untuk sampul dan editorial majalah Scene di Chicago. Kemudian, ia mendapatkan tawaran kontrak dari Elite Model Management di New York. Karlie melakukan pemotretan pertamanya yang dikreditkan oleh Arthur Elgort untuk majalah Teen Vogue. Salah satu tugas modeling awalnya adalah untuk Abercrombie Kids. Pada Januari 2008, Karlie pindah agensi dari Elite Model Management ke Next Management. Ia menjadi sorotan saat tampil di berbagai fashion show di New York, Milan, dan Paris dengan jumlah total 64 fashion show dalam satu musim.
Karlie Kloss pernah terlibat dalam sengketa hukum antara agensinya yang lama, Elite Model Management, dengan agensinya yang baru, Next Management. Elite Model Management menggugat Next Management karena dianggap telah mencuri klien mereka dengan menawarkan kompensasi yang tidak pantas kepada Karlie. Namun, kasus ini akhirnya diselesaikan di luar pengadilan. Setelah empat tahun bekerja dengan Next Management, Karlie Kloss menandatangani kontrak dengan IMG Models.
Karlie Kloss telah tampil dalam berbagai iklan dan menjadi model untuk banyak desainer ternama, termasuk Marc Jacobs, Calvin Klein, Dolce & Gabbana, Valentino, dan banyak lagi. Ia juga telah muncul di 40 sampul majalah Vogue internasional. Selain kesibukannya sebagai model, Karlie juga aktif dalam kegiatan sosial dan pendidikan, terutama dalam memperkenalkan bidang STEM kepada para gadis muda melalui kamp "Kode with Klossy".