Dennings memulai karir aktingnya sejak usia 9 tahun dengan bermain dalam iklan-iklan. Ia mengaku bahwa keluarganya tidak memiliki banyak uang untuk pelatihan akting formal. Pekerjaan akting pertamanya adalah dalam iklan keripik kentang yang mengandung bahan beracun dan tidak pernah dipasarkan. Di masa-masa awalnya, ia bekerja sebagai figuran untuk mendapatkan kartu keanggotaan SAG. Dennings mendapatkan pendidikan di rumah; ia hanya pernah mengikuti sekolah tradisional setengah hari di Friends' Central School. Ia lulus dari SMA lebih awal pada usia 14 tahun dan pindah bersama keluarganya ke Los Angeles untuk mengejar karir akting secara penuh. Dalam sebuah wawancara dengan majalah Philadelphia pada tahun 2008, ia menjelaskan bahwa ia memilih "Dennings" sebagai nama panggilan profesionalnya karena ia merasa bahwa nama keluarganya "agak mengerikan" dan ia "ingin tahu apakah seseorang benar-benar mengenal [nya] atau tidak."
Dalam karirnya, Dennings membuat debut profesionalnya dengan tampil dalam serial HBO, Sex and the City pada tahun 2000, dalam episode "Hot Child in the City", di mana ia berperan sebagai seorang remaja usil berusia 13 tahun yang menyewa Samantha untuk mengurus publisitas bat mitzvah-nya. Ia kemudian membintangi sitkom WB yang tidak bertahan lama, Raising Dad dari tahun 2001 hingga 2002, di mana ia berperan sebagai Sarah, seorang remaja berusia 15 tahun yang dibesarkan oleh ayahnya yang menjadi janda (Bob Saget), dengan adik perempuan remaja (Brie Larson). Pada tahun 2002, Dennings tampil dalam film Disney Channel, The Scream Team, sebagai seorang remaja yang tersesat di antara sekelompok hantu. Ia juga mendapatkan peran dalam lima episode pertama serial The WB, Everwood, tetapi peran tersebut kemudian digantikan oleh Nora Zehetner.
Dennings terus bekerja di televisi, dengan tampil sebagai bintang tamu di Without a Trace sebagai seorang remaja yang pacarnya hilang, dan di Less than Perfect pada tahun 2003. Pada bulan Februari 2004, ia mendapatkan peran dalam pilot CBS berjudul Sudbury, tentang sebuah keluarga penyihir modern, yang didasarkan pada film tahun 1998, Practical Magic, namun serial tersebut tidak dipilih. Dennings juga memiliki peran berulang di ER dari tahun 2005 hingga 2006 sebagai Zoe Butler, dan dua kali menjadi bintang tamu dalam franchise CSI: pertama dalam CSI sebagai Missy Wilson dalam episode "Early Rollout" tahun 2004. Kedua, ia berperan sebagai Sarah Endecott dalam CSI: NY, dalam episode "Manhattan Manhunt" tahun 2005.
Dennings membuat debut film fiturnya dalam film Raise Your Voice milik Hilary Duff pada tahun 2004 sebagai Sloane, seorang siswa piano yang murung. Pada tahun 2005, ia mendapatkan peran pendukung sebagai putri karakter Catherine Keener dalam film The 40-Year-Old Virgin dan sebagai April dalam film Down in the Valley. Pada tahun 2006, Dennings berperan sebagai seorang remaja pemberontak dalam film komedi kriminal Big Momma's House 2, yang dibintangi oleh Martin Lawrence. Ia juga membintangi Charlie Bartlett pada tahun 2008, sebuah cerita tentang seorang remaja kaya raya (Anton Yelchin) yang berperan sebagai psikiater di antara para siswa di sekolah menengah umum barunya. Dennings berperan sebagai Susan Gardner, kekasih Bartlett dan putri dari Kepala Sekolah Gardner, yang diperankan oleh Robert Downey, Jr. Dennings juga tampil dalam film The House Bunny pada tahun 2008, Nick and Norah's Infinite Playlist pada tahun 2008, serta Suburban Gothic pada tahun 2014.
Dalam karirnya, Dennings dikenal luas atas perannya sebagai Max Black dalam sitkom CBS, 2 Broke Girls, yang tayang dari tahun 2011 hingga 2017. Ia juga memerankan karakter Darcy Lewis dalam film-film pahlawan super dari Marvel Cinematic Universe, seperti Thor (2011), Thor: The Dark World (2013), Thor: Love and Thunder (2022), serta dalam miniseri Disney+ WandaVision (2021).
Prestasi Dennings dalam dunia akting telah mengukuhkan namanya sebagai salah satu aktris yang berbakat dan berpengaruh. Ia telah menerima banyak penghargaan dan nominasi selama karirnya, termasuk Teen Choice Awards dan MTV Movie Awards. Selain itu, kesibukan Dennings di luar dunia akting juga terlihat dari keterlibatannya dalam kegiatan amal dan dukungan terhadap isu-isu sosial yang ia anggap penting.