Pada usia 16 tahun, Armstrong mulai berkompetisi sebagai seorang triatlet dan menjadi juara nasional triathlon kategori sprint pada tahun 1989 dan 1990. Pada tahun 1992, ia memulai karirnya sebagai seorang pembalap sepeda profesional dengan tim Motorola. Ia meraih kesuksesan antara tahun 1993 dan 1996 dengan meraih Kejuaraan Dunia pada tahun 1993, Clásica de San Sebastián pada tahun 1995, Tour DuPont pada tahun 1995 dan 1996, serta beberapa kemenangan tahap di Eropa, termasuk tahap 8 Tour de France 1993 dan tahap 18 Tour de France 1995. Pada tahun 1996, ia didiagnosis menderita kanker testis yang berpotensi mematikan. Setelah sembuh, ia mendirikan Yayasan Lance Armstrong (sekarang Yayasan Livestrong) untuk membantu survivor kanker lainnya.
Setelah kembali ke dunia balap sepeda pada tahun 1998, Armstrong bergabung dengan tim US Postal/Discovery antara tahun 1998 dan 2005 ketika ia memenangkan tujuh gelar Tour de France. Armstrong pensiun dari balap sepeda pada akhir Tour de France 2005, namun kembali berkompetisi dengan tim Astana pada Januari 2009 dan finis ketiga dalam Tour de France 2009 pada tahun yang sama. Antara tahun 2010 dan 2011, ia berkompetisi dengan tim Team Radio Shack, dan pensiun untuk kedua kalinya pada tahun 2011.
Armstrong menjadi subjek tuduhan doping setelah ia memenangkan Tour de France 1999. Selama bertahun-tahun, ia membantah keterlibatannya dalam doping. Pada tahun 2012, penyelidikan Badan Anti-Doping Amerika Serikat (USADA) menyimpulkan bahwa Armstrong menggunakan obat peningkat performa sepanjang kariernya dan menamainya sebagai dalang "program doping yang paling canggih, profesional, dan sukses yang pernah ada dalam dunia olahraga". Meskipun ia tetap bersikeras tidak bersalah, Armstrong memilih untuk tidak mengajukan banding atas tuduhan tersebut, dengan alasan potensi dampaknya terhadap keluarganya. Ia menerima larangan seumur hidup dari semua olahraga yang mengikuti Kode Anti-Doping Dunia, yang mengakhiri karier balap sepeda kompetitifnya. Persatuan Sepeda Internasional (UCI) mempertahankan keputusan USADA dan memutuskan bahwa gelar-gelarnya yang dicabut tidak akan diberikan kepada pembalap lain. Pada Januari 2013, Armstrong secara terbuka mengakui keterlibatannya dalam doping. Pada April 2018, Armstrong menyelesaikan gugatan perdata dengan Departemen Kehakiman Amerika Serikat dan setuju untuk membayar $5 juta kepada pemerintah AS setelah proses whistleblower yang dimulai oleh Floyd Landis, mantan anggota tim.