Matthew Settle lahir di Hickory, North Carolina pada tanggal 17 September 1969. Ia adalah anak bungsu dari enam bersaudara, memiliki dua kakak perempuan dan tiga kakak laki-laki. Ayahnya, Robert, adalah seorang pendeta Baptis.

Karir Matthew Settle dimulai dengan debutnya di Broadway dalam pertunjukan terbatas Chicago: The Musical, di mana ia memerankan Billy Flynn dari 19 April hingga 13 Juni 2010. Ia juga membuat debut filmnya dalam film I Still Know What You Did Last Summer bersama Jennifer Love Hewitt, Freddie Prinze Jr., Mekhi Phifer, dan Brandy Norwood. Selain itu, ia juga tampil sebagai bintang tamu dalam musim ketujuh Law & Order: Special Victims Unit sebagai seorang reporter dalam episode "Storm". Dari tahun 2007 hingga 2012, Settle memerankan Rufus Humphrey, ayah dari Dan dan Jenny, dalam serial drama remaja CW, Gossip Girl. Peran lainnya termasuk sebagai Capt. Ronald Speirs dalam miniseri HBO Band of Brothers dan sebagai Jacob Wheeler dalam miniseri TNT Into the West. Ia juga memerankan karakter John dalam film Beneath dan The Celestine Prophecy.

Dalam kehidupan pribadinya, pada tahun 2007, Settle mengungkapkan bahwa pada tahun 2006, pada usia 37 tahun, ia melarikan diri untuk menikahi aktris dan model Naama Nativ, dengan siapa ia memiliki seorang anak yang lahir pada tahun 2009. Pasangan ini bercerai pada Mei 2011.

Itulah latar belakang, keluarga, karir, dan beberapa prestasi Matthew Settle, aktor Amerika yang terkenal.