Melissa Ann McCarthy lahir pada tanggal 26 Agustus 1970, di Plainfield, Illinois, dari pasangan Sandra dan Michael McCarthy. Dia merupakan sepupu dari aktris dan model Jenny McCarthy. McCarthy dibesarkan di sebuah peternakan dalam keluarga Katolik yang besar. Ayahnya keturunan Irlandia, sedangkan ibunya keturunan Inggris, Jerman, dan Irlandia. Beberapa leluhurnya berasal dari County Cork. McCarthy lulus dari St. Francis Academy (sekarang Joliet Catholic Academy) di Joliet, Illinois, dan menghadiri Southern Illinois University Carbondale. Karirnya dimulai dengan stand-up comedy di Los Angeles, dan kemudian di New York City. McCarthy adalah alumni The Groundlings, kelompok komedi improvisasi dan sketsa yang berbasis di Los Angeles, California. Dia juga tampil di New York City sebagai drag queen dengan nama panggung Miss Y, termasuk di festival Wigstock.

Karir McCarthy dimulai pada akhir tahun 1990-an ketika dia mulai muncul di televisi dan film. Namun, dia mulai dikenal luas berkat perannya sebagai Sookie St. James dalam serial televisi Gilmore Girls (2000–2007). Setelah itu, dia memerankan Dena dalam sitkom Samantha Who? (2007–2009) dan menjadi bintang utama sebagai Molly Flynn dalam sitkom Mike & Molly (2010–2016), yang membuatnya memenangkan Primetime Emmy Award for Outstanding Lead Actress in a Comedy Series pada tahun 2011. McCarthy juga menjadi tuan rumah dalam acara Saturday Night Live (2011–2017), yang membuatnya memenangkan Primetime Emmy Award for Outstanding Guest Actress in a Comedy Series pada tahun 2017.

McCarthy mendapatkan pujian kritis atas penampilannya dalam film komedi Bridesmaids (2011), yang membuatnya mendapatkan nominasi Academy Award for Best Supporting Actress. Dia kemudian membintangi beberapa film komedi yang sukses secara komersial, termasuk Identity Thief (2013), The Heat (2013), Tammy (2014), St. Vincent (2014), Spy (2015), dan The Boss (2016). Pada tahun 2018, McCarthy mendapatkan pujian kritis atas perannya sebagai penulis Lee Israel dalam film biografi Can You Ever Forgive Me? (2018), yang membuatnya mendapatkan nominasi Academy Award for Best Actress. Dia juga telah membintangi miniseri drama Nine Perfect Strangers (2021) dan memerankan Ursula dalam film fantasi musikal The Little Mermaid (2023).

Selain menjadi seorang aktris, McCarthy juga merupakan seorang penulis naskah, produser, dan perancang busana. Dia dan suaminya, Ben Falcone, adalah pendiri perusahaan produksi On the Day Productions, di bawahnya mereka telah bekerja sama dalam beberapa film komedi, termasuk Life of the Party (2018), Super Intelligence (2020), dan Thunder Force (2021). Pada tahun 2015, McCarthy meluncurkan lini pakaian miliknya sendiri untuk wanita berukuran besar, yang diberi nama Melissa McCarthy Seven7. Dia juga menerima bintang film di Hollywood Walk of Fame. McCarthy telah menerima banyak penghargaan dan pengakuan atas kontribusinya di dunia hiburan, termasuk dua Primetime Emmy Awards dan beberapa nominasi Academy Awards dan Golden Globe Awards. Pada tahun 2016, majalah Time menobatkannya sebagai salah satu dari 100 orang paling berpengaruh di dunia, dan dia juga sering muncul dalam daftar aktris dengan bayaran tertinggi di dunia. Pada tahun 2020, The New York Times menempatkannya pada peringkat ke-22 dalam daftar 25 Aktor Terbesar Abad ke-21.