Sejak usia lima belas tahun, Rosa Salazar sudah menikmati menghibur orang lain dan menjadi serius tentang menjadi seorang aktris setelah pindah ke New York City sebagai dewasa muda. Di sana, ia tampil dalam beberapa sketsa CollegeHumor. Tak lama setelah pindah ke Los Angeles pada tahun 2009, ia membuat debut filmnya dengan memerankan karakter Crystal dalam film Jamesy Boy yang ditulis dan disutradarai oleh Trevor White. Kemudian, ia mendapatkan peran berulang dalam dua serial TV hit: American Horror Story: Murder House dan Parenthood. Pada tahun 2015, ia berperan dalam beberapa sekuel seperti The Divergent Series: Insurgent sebagai Lynn, dan Maze Runner: The Scorch Trials sebagai Brenda. Pada tahun 2016, Rosa Salazar menyutradarai dan membintangi film pendek Good Crazy, sebuah kisah tentang seorang pejuang sosial. Film tersebut dinominasikan untuk penghargaan Grand Jury Film Pendek di Festival Film Sundance.
Pada tahun 2018, ia kembali memerankan perannya sebagai Brenda dalam Maze Runner: The Death Cure. Pada tahun 2019, Rosa Salazar membuat debut utama di studio besar dengan film Alita: Battle Angel, adaptasi dari manga Gunnm yang disutradarai oleh Robert Rodriguez. Film tersebut membawa Rosa Salazar meraih banyak penghargaan, termasuk "Best Visual Effects or Animated Performance" dari Hollywood Critics Association dan "Best Voice or Motion Capture Performance" dari Association of Latin Entertainment Critics. Pada tahun yang sama, diumumkan bahwa Rosa Salazar akan memiliki peran utama dalam miniseri drama horor Netflix, Brand New Cherry Flavor. Serial tersebut dirilis pada tanggal 13 Agustus 2021.
Selain itu, Rosa Salazar juga muncul dalam beberapa film lain seperti The Kindergarten Teacher (2018) dan Bird Box (2018) yang ditayangkan di Netflix. Ia juga membintangi serial Amazon, Undone (2019-2022). Dengan karir yang cemerlang dan prestasi yang mengesankan, Rosa Salazar telah menjadi salah satu aktris yang dikenal luas di industri hiburan.