Tom Six lahir di Alkmaar, North Holland, Belanda pada tanggal 29 Agustus 1973. Ia memulai perusahaan produksi film bersama saudarinya, Ilona, yang bernama Six Entertainment. Di perusahaan tersebut, Tom Six menulis dan menyutradarai film-film seperti Gay in Amsterdam, Honeyz, dan I Love Dries (kemudian diubah judulnya menjadi What the F**k?!), yang menceritakan tentang seorang penyanyi asal Belanda yang sedang berusaha meraih kesuksesan, Dries Roelvink.
Kesuksesan Tom Six datang dengan film The Human Centipede. Meskipun mendapat tanggapan dan ulasan yang beragam, The Human Centipede berhasil mendapatkan perhatian luas. Kesuksesan film pertama tersebut memberikan kebebasan bagi Tom Six untuk melanjutkan dengan pembuatan sekuelnya, The Human Centipede 2 (Full Sequence), yang akhirnya menghasilkan sebuah trilogi. Konten kontroversial dari film pertama dan penggambaran kekerasan seksual yang brutal dalam film kedua menimbulkan kontroversi. Di Inggris, BBFC menolak memberikan sertifikat usia 18 tahun untuk The Human Centipede 2 (Full Sequence), dengan alasan adanya "degradasi total, penghinaan, mutilasi, penyiksaan, dan pembunuhan terhadap korban yang telanjang". Tom Six kemudian mengajukan versi baru film dengan memotong dua menit dan 37 detik, dan berhasil mendapatkan sertifikat usia 18 tahun. Tom Six merespons keputusan tersebut dengan perasaan campur aduk. Di satu sisi, ia merasa sedih karena harus memotong filmnya, namun di sisi lain, keputusan BBFC tersebut mendapatkan banyak liputan dan ketenaran. Ia pernah mengatakan, "Di Inggris, sensor memotong banyak menit dari The Human Centipede 2 secara hukum. Rasanya seperti saya membuat komedi dan mereka memotong semua lelucon yang bagus. Sungguh mengerikan. Tidak ada yang dipaksa untuk menonton film."
Film terakhir dalam seri The Human Centipede, The Human Centipede 3 (Final Sequence), dirilis pada tanggal 22 Mei 2015. Ide Tom Six adalah bahwa setiap dari tiga sekuel The Human Centipede dapat berdiri sendiri sebagai film yang mandiri, atau dapat dihubungkan menjadi satu film berdurasi 4,5 jam yang disebut The Human Centipede (Complete Sequence). The Human Centipede 2 dimulai dari akhir film pertama, sedangkan The Human Centipede 3 dimulai dari akhir The Human Centipede 2; dengan demikian, ketiga film tersebut membentuk "movie centipede" yang berjudul The Human Centipede (Complete Sequence).
Saat ini, Tom Six sedang berusaha mendistribusikan film horor psikologis satir yang berjudul The Onania Club, yang seharusnya dirilis pada tahun 2017, namun kemudian ditunda menjadi tahun 2019, dan sekarang tidak memiliki tanggal rilis. Ia sebelumnya mengomentari masalah tersebut, dengan mengatakan bahwa "seni yang hebat membutuhkan waktu." Namun, pada tahun 2021, Tom Six mengakui bahwa ada masalah dalam merilis film tersebut setelah distributor memutuskan untuk tidak merilisnya, yang membuat Tom Six meminta dukungan dari para penggemar untuk merilisnya.