Tom Wilkinson lahir pada tanggal 5 Februari 1948 di Wharfedale, West Riding of Yorkshire. Ia adalah anak dari Marjorie dan Thomas Wilkinson, seorang petani. Pada usia 11 tahun, keluarga Wilkinson pindah ke Kitimat, British Columbia, Kanada, di mana mereka tinggal selama lima tahun sebelum kembali ke Inggris dan menjalankan sebuah pub di Cornwall. Wilkinson lulus dalam bidang sastra Inggris dan Amerika dari University of Kent at Canterbury. Selama di universitas, Wilkinson mulai tertarik dengan akting dan menyutradarai dengan University of Kent Drama Society. Setelah menyelesaikan gelar sarjana, Wilkinson melanjutkan pendidikannya di Royal Academy of Dramatic Art di London dan lulus pada tahun 1973.

Wilkinson memulai debut aktingnya pada tahun 1976 dan bekerja dalam beberapa seri televisi Inggris, terutama mini-seri First Among Equals (1986). Ia pertama kali mendapatkan pujian kritis dengan penampilannya sebagai Mr Pecksniff dalam adaptasi Martin Chuzzlewit oleh BBC pada tahun 1994. Wilkinson hanya sesekali bermain dalam film, termasuk penampilan singkatnya dalam Sense and Sensibility (1995) dan perannya sebagai penjahat dalam The Ghost and the Darkness (1996). Setelah menjadi bagian dari pemeran utama dalam film komedi drama The Full Monty pada tahun 1997, peran yang membuatnya memenangkan BAFTA, ia mulai sering bermain dalam film, termasuk peran pendukung dalam Oscar and Lucinda, Wilde, Shakespeare in Love, dan The Patriot. Ia juga bermain bersama Jackie Chan dan Chris Tucker dalam film Rush Hour (1998) sebagai Duta Besar Inggris/Juntao yang jahat.

Penampilannya sebagai Matt Fowler dalam film In the Bedroom karya Todd Field mendapatkan pujian internasional dari para kritikus. Untuk perannya tersebut, ia dinobatkan sebagai Aktor Terbaik oleh New York Film Critics' Circle, dan mendapatkan nominasi untuk Academy Award sebagai Aktor Terbaik. Kesuksesan itu diikuti dengan peran dalam Eternal Sunshine of the Spotless Mind, Normal, The Exorcism of Emily Rose, Batman Begins, dan Separate Lies. Pada tahun 2007, Wilkinson memerankan Arthur Edens, seorang pengacara dengan gangguan bipolar, dalam film Michael Clayton dan mendapatkan banyak pujian kritis serta nominasi Academy Award sebagai Aktor Pendukung Terbaik. Pada tahun yang sama, ia berperan sebagai paman yang merencanakan pembunuhan dalam film Cassandra's Dream karya Woody Allen, dan bermain bersama Billy Crudup sebagai rekan penulis buku anak-anak dalam Dedication.

Pada tahun 2008, Wilkinson memerankan Benjamin Franklin dalam mini-seri HBO berjudul John Adams. Dalam film HBO berjudul Recount, Wilkinson memerankan penasihat politik dan pengacara Amerika, James A. Baker, dalam kapasitasnya sebagai Kepala Penasihat Hukum untuk George W. Bush selama Pemilihan Presiden AS tahun 2000, yang membuatnya memenangkan Emmy Award dan mendapatkan nominasi untuk Golden Globe Award. Ia juga mendapatkan nominasi Screen Actors' Guild Award untuk perannya dalam John Adams. Wilkinson juga memerankan Friedrich Fromm, Panglima Tertinggi Tentara Cadangan Jerman, bersama Tom Cruise dalam film World War II berjudul Valkyrie (2008).