Beau is Afraid menghadirkan Joaquin Phoenix sebagai Beau Wassermann, protagonis yang hidupnya penuh kecemasan dan absurditas, bersama Armen Nahapetian sebagai Beau muda, Patti LuPone sebagai Mona Wassermann, dan Zoe Lister-Jones sebagai Mona muda. Beau is Afraid membawa kita masuk ke dunia psikologis yang kacau, di mana ketakutan, trauma keluarga, dan mimpi absurd berpadu menjadi perjalanan hidup Beau yang surreal dan tak terduga.

Cerita dimulai dengan latar masa kecil Beau, putra Mona, seorang pengusaha kaya. Ayahnya digambarkan meninggal malam Beau dikandung akibat murmur jantung bawaan saat orgasme Mona. Trauma itu membekas, dan Beau sering mengalami mimpi berulang di mana versi identik dirinya menuntut jawaban tentang kebenaran masa lalu, sementara Mona merespons dengan menguncinya di loteng. Saat remaja, Beau jatuh cinta pada Elaine Bray di sebuah kapal pesiar, dan keduanya berjanji menjaga kesucian hingga bertemu lagi.

Kini berusia dewasa, Beau hidup sendiri di kota yang dipenuhi kriminalitas dan mengalami kecemasan ekstrem. Ia berencana mengunjungi ibunya untuk memperingati kematian ayahnya, namun penerbangannya terlewat karena koper dan kunci dicuri. Telepon ke ibunya tak direspon serius, dan ketika mencoba menghubungi lagi, jawaban datang dari sopir UPS yang menemukan mayat tak dikenal di rumahnya. Beau yakin ibunya telah meninggal. Serangkaian peristiwa brutal kemudian terjadi: Beau berhadapan dengan penyusup, polisi, tertabrak truk makanan, dan hampir dibunuh oleh pembunuh berantai.

Dua hari kemudian, Beau terbangun di rumah pasangan Grace dan Roger, yang tinggal bersama putri mereka Toni dan veteran tak stabil bernama Jeeves. Ia menghubungi pengacara ibunya, Dr. Cohen, yang mengungkapkan bahwa Mona ingin jenazahnya tidak dimakamkan sebelum Beau hadir. Roger berjanji membawa Beau ke rumah ibunya, tapi menekankan agar ia beristirahat dulu. Pada hari yang sama, Toni, yang membenci Beau karena dianggap menggantikan saudara laki-lakinya yang meninggal, mencoba memaksa Beau meneguk cat, lalu menenggak sendiri dan bunuh diri. Grace mendapati Beau di dekat jenazah Toni dan menuduhnya bertanggung jawab, memaksanya melarikan diri ke hutan, sementara Jeeves dikerahkan mengejarnya.

Di tengah hutan, Beau bertemu kelompok aktor keliling bernama The Orphans of the Forest. Ia ikut latihan mereka dan terhanyut dalam imajinasi, membayangkan dirinya sebagai protagonis yang mencari keluarganya setelah terpisah karena banjir. Seorang pria mengklaim mengetahui ayahnya yang ternyata masih hidup. Namun, Jeeves menyerang kelompok itu, menewaskan beberapa aktor, sementara Beau melarikan diri lebih dalam. Ia akhirnya pingsan setelah taser tersembunyi di alat monitor kaki yang dipasang Roger diaktifkan oleh Jeeves.