Lost Girls mengikuti perjuangan Mari Gilbert (Amy Ryan), seorang ibu yang tidak pernah menyerah mencari putrinya, Shannan Gilbert (Sarah Wisser), yang menghilang secara misterius di Long Island. Ketika upaya pencarian berjalan lambat dan kurang mendapat perhatian dari pihak berwenang, Mari memutuskan untuk turun tangan sendiri demi menemukan jawaban atas nasib putrinya.

Dalam proses pencarian itu, Mari terus menekan kepolisian agar menyelidiki kasus Shannan dengan lebih serius. Desakannya justru membuka tabir fakta yang jauh lebih mengerikan. Polisi menemukan sejumlah jasad perempuan muda di kawasan pesisir South Shore, Long Island, yang sebagian besar merupakan pekerja seks dan sebelumnya dilaporkan hilang.

Penemuan tersebut mengarah pada dugaan adanya seorang pembunuh berantai yang selama bertahun-tahun mengincar korban-korban perempuan rentan. Meski fokus penyelidikan mulai bergeser ke rangkaian pembunuhan tersebut, Mari tetap berjuang agar kasus putrinya tidak dilupakan di tengah perhatian publik yang semakin besar.

Di tengah berbagai hambatan, Mari mendapat dukungan dari putri- putrinya yang lain, Sherre Gilbert (Thomasin McKenzie) dan Sarra Gilbert (Oona Laurence). Bersama- sama mereka menghadapi rasa kehilangan, frustrasi, serta sistem yang dianggap gagal memberikan keadilan bagi para korban dan keluarga mereka.

Terinspirasi dari kisah nyata, Lost Girls menyoroti perjuangan seorang ibu yang berani menantang aparat demi mengungkap kebenaran. Film ini juga mengangkat isu tentang korban yang sering diabaikan oleh masyarakat dan keterkaitannya dengan kasus misterius yang dikenal sebagai Pembunuh Berantai Long Island.