Cerita dibuka di Sydney, saat ilmuwan bio-genetika Dr. Vladimir Nekhorvich mengirim pesan darurat ke IMF untuk Dimitri, nama samaran Ethan Hunt, yang juga sahabat lamanya. Nekhorvich memperingatkan bahwa perusahaannya, Biocyte Pharmaceuticals, memaksanya mengembangkan senjata biologis mematikan bernama virus Chimera demi meraup untung dari penawarnya, Bellerophon.

Demi mencegah penyalahgunaan, Nekhorvich menyuntikkan Chimera ke tubuhnya sendiri dan membawa Bellerophon dalam sebuah tas. Namun di penerbangan menuju Atlanta, agen IMF Sean Ambrose yang menyamar sebagai Dimitri berkhianat, ia membius seluruh penumpang, mencuri Bellerophon, lalu melompat dari pesawat sebelum pesawat itu jatuh di Pegunungan Rocky.

Di Seville, Direktur IMF Swanbeck menjelaskan situasi ke Ethan. Ambrose telah membelot, dan kini Ethan ditugaskan merebut kembali Chimera dan Bellerophon. Untuk misi ini, Ethan diminta merekrut Nyah Nordoff-Hall, pencuri profesional sekaligus mantan kekasih Ambrose.

Meski awalnya ragu, Nyah akhirnya setuju dan dipasangi alat pelacak suntik untuk menelusuri Ambrose ke Sydney. Ethan lalu membentuk tim, sahabat lamanya yang jago komputer, Luther Stickell, serta pilot helikopter Billy Baird. Sementara itu, Nyah berpura-pura menghidupkan kembali hubungannya dengan Ambrose.

Ambrose kemudian memeras CEO Biocyte, John McCloy, dengan video uji coba Chimera yang menginfeksi salah satu kolega Nekhorvich. Nyah berhasil menyerahkan kartu memori berisi video itu ke Ethan.

Dari situ terungkap fakta penting, Chimera punya masa dorman 20 jam, dan Bellerophon hanya efektif jika digunakan dalam rentang waktu tersebut. Tim Ethan menculik McCloy dan mengetahui bahwa satu- satunya sampel Bellerophon kini ada di tangan Ambrose. Masalahnya, Ambrose tidak memiliki virus Chimera karena Nekhorvich telah menyuntikkannya ke diri sendiri.

Ethan menyusup ke markas Biocyte dan menghancurkan dua sampel Chimera. Namun rencananya berantakan ketika Ambrose menyergapnya, identitas Nyah sebagai agen pun terbongkar. Dalam situasi buntu, Ambrose memerintahkan Nyah mengambil sampel terakhir Chimera.

Di luar dugaan, Nyah justru menyuntikkan virus itu ke tubuhnya sendiri dan memohon Ethan untuk membunuhnya demi menghentikan penyebaran. Ethan menolak, kabur dari fasilitas, dan bersumpah akan mendapatkan penawar sebelum waktu habis.