Mr. Monk's Last Case: A Monk Movie menghadirkan kembalinya Tony Shalhoub sebagai Adrian Monk, bersama karakter lama yang tak kalah ikonik seperti Natalie Teeger, Randy Disher, Leland Stottlemeyer, Molly Evans, Griffin Briggs, Rick Eden, Lucas Kubrick, Lisa Rudner, dan Dr. Bell. Film ini menjadi bab penutup perjalanan detektif jenius dengan gangguan obsesif kompulsif yang kembali diuji dalam kasus paling personal di hidupnya.

Setelah sebelumnya berhasil mengungkap pembunuhan istrinya, Trudy, kehidupan Monk sempat terasa lebih stabil. Namun pandemi COVID-19 memicu kembali kecemasan dan kebiasaan obsesifnya. Situasi makin berat ketika kesepakatan buku tentang kariernya batal, padahal uangnya ingin ia gunakan untuk membiayai pernikahan putri tirinya, Molly Evans. Di titik terendah, Monk bahkan mulai memikirkan untuk mengakhiri hidupnya.

Harapan muncul saat ia kembali bertemu Natalie Teeger yang kini tinggal di Atlanta dan Randy Disher yang sudah menjabat sebagai Kepala Polisi di Summit, New Jersey. Mereka berkumpul untuk pernikahan Molly dengan jurnalis Griffin Briggs. Namun kebahagiaan itu hancur ketika Griffin tewas dalam insiden bungee jumping yang diduga kecelakaan, tak lama setelah ia menuduh miliarder Rick Eden membunuh rekan bisnisnya.

Molly meminta bantuan Monk. Meski awalnya ragu, ia akhirnya menerima kasus tersebut. Petunjuk kecil seperti tali yang disebut "six feet too long" dan pria dengan kuku bercat putih membawa mereka pada Lucas Kubrick, pegawai Eden. Penyelidikan makin rumit ketika diketahui ada pembobolan bengkel Griffin tanpa barang yang hilang. Kecurigaan Monk mengarah kuat pada Eden, apalagi setelah menemukan kecocokan tulisan tangan Eden dengan ancaman bom ke penampungan anjing.

Ketegangan memuncak saat Kubrick tewas dalam ledakan yang diduga dirancang Eden untuk menutup jejak. Dengan bantuan Stottlemeyer yang akhirnya kembali di pihaknya, Monk menyusup ke pesta Eden demi mencuri laptop berisi bukti penting. Ia tertangkap, didorong dari tebing, namun selamat secara ajaib. Di tengah keputusasaan dan bayangan bunuh diri yang kembali menghantui, Monk menemukan potongan terakhir teka teki saat berada di rumah duka.