Film Studio 666 dibuka pada tahun 1993 saat band heavy metal Dream Widow mengalami tragedi berdarah di sebuah rumah besar di Encino. Vokalis mereka, Greg Nole, kerasukan dan membantai seluruh anggota band secara brutal sebelum akhirnya bunuh diri. Rumah itu pun menyimpan aura mengerikan selama bertahun-tahun.

Pada tahun 2019, personel Foo Fighters seperti Dave Grohl, Taylor Hawkins, Nate Mendel, Pat Smear, Chris Shiflett, dan Rami Jaffee pindah ke rumah tersebut demi mencari inspirasi untuk album baru mereka. Awalnya semuanya terlihat normal, tetapi Dave Grohl mulai terobsesi dengan rumah itu setelah menemukan ruang bawah tanah penuh simbol satanik dan kaset misterius milik Dream Widow.

Tak lama kemudian, Dave mulai kerasukan roh jahat Greg Nole. Ia memaksa band tetap menyelesaikan album sambil satu per satu kejadian mengerikan mulai terjadi. Seorang pengantar barang ditemukan tewas mengenaskan, lalu Chris Shiflett dibunuh secara brutal di depan panggangan oleh Dave yang sudah kehilangan kendali atas dirinya.

Para personel Foo Fighters yang tersisa akhirnya mencari tahu sejarah kelam rumah tersebut. Bersama seorang tetangga bernama Samantha, mereka mencoba menemukan buku ritual untuk membebaskan Dave dari kerasukan. Namun usaha itu berubah jadi pembantaian berdarah ketika anggota band mulai tewas satu per satu dengan cara sadis.

Taylor Hawkins dipaksa menyelesaikan lagu terakhir sebelum akhirnya dibunuh, sementara Nate Mendel dan Pat Smear berhasil melakukan ritual pengusiran setan. Roh para anggota Dream Widow akhirnya membantu mengirim iblis itu kembali ke neraka dan menyelamatkan Dave.

Namun situasi ternyata belum selesai. Manajer mereka, Jeremy Shill, mengaku sudah merencanakan semuanya demi kesuksesan album baru Foo Fighters. Film berakhir satu tahun kemudian saat Dave Grohl menjadi satu-satunya anggota tersisa dan bersiap menjalani karier solo, dengan tanda-tanda kerasukan yang masih menghantuinya.