Pada Agustus 2005, Daisy Fuller terbaring sekarat di sebuah rumah sakit di New Orleans. Ia menceritakan kepada putrinya, Caroline, tentang Mr. Gateau, pembuat jam buta yang pada 1918 diminta membuat jam untuk stasiun kereta.

Jam itu berdetak mundur dan dijadikan monumen bagi para orang tua yang kehilangan anak laki-laki mereka di Perang Dunia I, termasuk Gateau sendiri. Daisy lalu meminta Caroline membacakan isi buku harian milik Benjamin Button.

Pada malam 11 November 1918, seorang bayi lahir dengan tubuh bayi, namun wajah dan penyakit layaknya pria lanjut usia. Ibunya, Caroline, meninggal setelah melahirkan, sementara ayahnya, Thomas Button, seorang pengusaha kaya, meninggalkannya di teras panti jompo.

Bayi itu ditemukan oleh Queenie, pengasuh panti, dan juru masak Mr. Weathers. Queenie membesarkannya sebagai anak sendiri dan menamainya Benjamin. Seiring waktu, Benjamin tumbuh dengan cara tak biasa, tubuhnya justru makin muda, dari kursi roda ke tongkat, hingga akhirnya belajar berjalan.

Pada Hari Thanksgiving 1930, Benjamin bertemu Daisy kecil berusia tujuh tahun yang neneknya tinggal di panti tersebut. Keduanya langsung akrab. Benjamin kemudian bekerja di kapal tunda Chelsea yang dipimpin Kapten Mike Clark.

Thomas sempat mendekatinya, namun menyembunyikan identitas aslinya. Pada musim gugur 1936, Benjamin berlayar keliling dunia bersama kru kapal, mengirim kartu pos untuk Daisy yang saat itu diterima di sebuah perusahaan balet di New York.