Valentina Valencia, agen Interpol dari divisi fashion sekaligus mantan model swimsuit, menyelidiki kasus pembunuhan beberapa penyanyi pop dunia. Ia curiga karena ekspresi wajah terakhir para korban sangat mirip dengan pose ikonik Derek Zoolander, 'Blue Steel'.

Lewat kilas balik dari laporan berita, terungkap bahwa Derek Zoolander Center for Kids Who Can't Read Good and Who Wanna Learn to Do Other Stuff Good Too runtuh hanya dua hari setelah dibuka. Insiden itu menewaskan istri Derek, Matilda Jeffries, dan melukai Hansel McDonald, mantan rival yang kini jadi sahabatnya.

Sementara itu, Jacobim Mugatu dijatuhi dua hukuman penjara seumur hidup karena berusaha membunuh Perdana Menteri Malaysia. Rekan konspirasinya sekaligus agen Derek, Maury Ballstein, menjadi saksi negara dan menghilang dalam Program Perlindungan Saksi.

Setelah tragedi tersebut, Derek kehilangan hak asuh atas putranya, Derek Zoolander Jr. Ia pensiun dari dunia modeling dan memilih hidup menyendiri. Hingga suatu hari, Billy Zane datang mengunjunginya di 'extreme northern' New Jersey. Billy mengundang Derek ke peragaan busana House of Atoz milik 'Queen of Haute Couture' Alexanya Atoz, sekaligus mendorongnya kembali menjalani hidup normal demi merebut kembali hak asuh anaknya.

Di sisi lain, di 'uncharted Malibu territories', Hansel mendapat kabar mengejutkan: seluruh anggota pesta orgy yang bersamanya mengaku hamil anaknya. Billy Zane kemudian muncul dan juga mengundang Hansel ke acara fashion yang sama. Derek dan Hansel akhirnya bertemu kembali di peragaan busana tersebut setelah reuni yang canggung dan penuh emosi.

Namun mereka kaget saat menyadari dunia fashion kini dikuasai generasi baru, seperti mogul hipster Don Atari dan sosok non-biner bernama All. Dipaksa tampil di runway dengan busana bertema 'Old' dan 'Lame', Derek dan Hansel malah disiram satu ember besar buah prune. Alexanya pun dengan sarkastik mengucapkan selamat kepada mereka.