Bird Box: Barcelona mengusung cerita horor pasca-apokaliptik dengan sudut pandang baru melalui Sebastian yang diperankan Mario Casas bersama putrinya Anna yang dimainkan Alejandra Howard, ditemani deretan karakter lain seperti Rafa, Octavio, Claire, Sofia, Roberto, dan Isabel. Film ini membawa kita ke Barcelona yang telah lumpuh akibat kemunculan entitas misterius yang memanipulasi emosi negatif manusia. Siapa pun yang melihat wujud mereka akan terdorong bunuh diri, kecuali segelintir orang yang justru berubah menjadi seers. Cara bertahan hidup paling umum adalah menutup mata dengan penutup atau blindfold saat berada di luar ruangan.

Bird Box: Barcelona langsung menampilkan Sebastián dan Anna yang tampak seperti ayah dan anak penyintas biasa. Sebastián bertemu sekelompok orang yang masih bertahan hidup dan mengklaim mengetahui lokasi generator yang bisa menyediakan listrik dan pemanas. Klaim ini membuatnya dipercaya dan diterima di tempat perlindungan berupa hanggar bus. Namun, kepercayaan itu berubah menjadi mimpi buruk. Saat semua tertidur, Sebastián justru membawa bus keluar, menabrakkannya, dan dengan tenang membimbing satu per satu orang untuk membuka mata mereka. Tanpa blindfold, para penyintas itu langsung tewas, sementara Sebastian tetap baik baik saja. Di sinilah terungkap bahwa ia adalah seorang seer. Anna yang selalu muncul di sisinya justru memujinya karena telah menyelamatkan mereka dan mendorong Sebastian untuk mencari lebih banyak jiwa yang dianggap tersesat.

Kisah kemudian mundur ke sembilan bulan sebelumnya, saat kekacauan pertama kali terjadi. Sebastián berhasil menemukan Anna, tetapi kehilangan istrinya akibat kecelakaan mobil. Mereka sempat berlindung di sebuah gereja dan bertemu Padre Esteban, seorang pastor yang percaya bahwa entitas tersebut adalah malaikat. Menurutnya, kematian adalah bentuk pembebasan dari penderitaan manusia. Keyakinan ekstrem ini membuat Padre dan kelompok seers lain memburu orang orang yang berusaha bertahan hidup. Sebastian dan Anna akhirnya tertangkap, dan Anna dipaksa membuka mata hingga tewas. Sejak saat itu, Sebastián melihat penampakan Anna setiap kali berhadapan dengan entitas, yang terus membujuknya untuk menyelamatkan lebih banyak manusia agar bisa berkumpul kembali sebagai keluarga.

Dalam perjalanannya, Sebastian bertemu kelompok penyintas lain yang dipimpin Rafa, ditemani dua anjingnya. Ada pula Octavio, kurir asal Meksiko yang memahami fisika, pasangan Roberto dan Isabel, Claire seorang psikiater asal Inggris, serta Sofia gadis kecil dari Jerman yang terpisah dari ibunya. Diskusi mereka menghadirkan teori bahwa entitas tersebut adalah makhluk kuantum yang memanfaatkan ketakutan dan duka manusia. Harapan muncul saat Sofia menceritakan Montjuic Castle yang dipercaya sebagai tempat aman dan bisa dicapai dengan gondola. Perjalanan menuju sana menjadi pertaruhan antara harapan bertahan hidup dan godaan untuk menyerah pada bisikan kematian.