Lima tahun setelah pindah ke Amerika, keluarga tikus Mousekewitz masih hidup dalam kesulitan dan terus diteror oleh kawanan kucing. Fievel, si tikus kecil penuh imajinasi, bermimpi menjadi pahlawan seperti sheriff anjing bernama Wylie Burp, sementara kakaknya, Tanya, bercita-cita menjadi penyanyi terkenal. Namun, ketika seekor kucing aristokrat asal Inggris bernama Cat R. Waul menyerang dan menipu para tikus untuk pindah ke wilayah barat, keluarga Mousekewitz tanpa sadar berangkat menuju jebakan berbahaya.

Dalam perjalanan, Fievel mendengar rencana jahat para kucing untuk memakan tikus-tikus itu, tetapi ia tertangkap dan dibuang ke tengah gurun. Sementara keluarganya berduka karena mengira Fievel telah hilang, ia berusaha bertahan hidup dan tanpa sengaja bertemu kembali dengan Tiger, seekor kucing baik hati yang justru dianggap dewa oleh suku tikus setempat. Fievel akhirnya berhasil melanjutkan perjalanan ke Green River, tempat keluarganya menetap dan para tikus sedang bekerja membangun saloon untuk Cat R. Waul tanpa menyadari bahwa itu adalah perangkap.

Di kota itu, Fievel menemukan bahwa Cat R. Waul berencana memakan semua tikus saat pembukaan saloon. Ia berusaha memperingatkan keluarganya, tetapi malah tertangkap lagi. Sementara itu, Tanya mulai dikenal karena suaranya yang indah setelah diperkenalkan kepada Miss Kitty, mantan kekasih Tiger yang kini bekerja untuk Waul. Fievel akhirnya kabur dan meminta bantuan pada Wylie Burp, sheriff tua yang sudah kehilangan semangatnya. Setelah dibujuk, Wylie setuju melatih Tiger menjadi penegak hukum baru.

Ketiganya kemudian kembali ke Green River untuk menggagalkan rencana Cat R. Waul. Pertarungan besar pun terjadi ketika perangkap raksasa untuk tikus siap diaktifkan. Dengan keberanian dan kecerdikan mereka, Fievel, Tiger, dan Wylie berhasil menyelamatkan para tikus. Tanya menggunakan suaranya untuk menenangkan kekacauan, sementara Tiger menyelamatkan Miss Kitty dan mengirim Waul serta para kucing jahat keluar dari kota.

Setelah pertempuran usai, Green River kembali hidup dan dipenuhi bunga. Tanya menjadi penyanyi terkenal, Tiger bersatu lagi dengan Miss Kitty, dan Wylie memberikan lencana sheriff kepada Fievel sebagai simbol keberanian. Namun Fievel sadar, petualangannya baru saja dimulai. Apakah ia akan terus melanjutkan perjalanannya sebagai pelindung para tikus kecil yang tak berdaya?

Penulis artikel: Abdilla Monica Permata B.