Amanda Seyfried berperan sebagai Sophie Hall, perempuan muda asal Amerika yang bekerja sebagai pemeriksa fakta di majalah The New Yorker. KLovers, Sophie pergi ke Verona, Italia, dalam perjalanan pra bulan madu bersama tunangannya, Victor. Sayangnya, Victor sama sekali tidak larut dalam romantisme Italia. Ia justru sibuk melakukan riset untuk restoran barunya, sering mengabaikan Sophie yang makin merasa tidak diperhatikan, termasuk pendapat dan perasaannya.

Amanda Seyfried kembali mencuri perhatian saat Sophie menjelajahi Verona seorang diri dan menemukan tradisi unik berupa "letters to Juliet". Ribuan surat dari perempuan di seluruh dunia ditinggalkan di halaman rumah Juliet untuk meminta nasihat soal cinta. Surat-surat itu dikumpulkan dan dibalas oleh kelompok bernama "Secretaries of Juliet". Penasaran, Sophie meminta izin untuk bergabung membantu mereka.

Vanessa Redgrave memerankan Claire Smith, perempuan yang tanpa sengaja kembali ke masa lalunya ketika Sophie menemukan surat Claire yang tak pernah terjawab sejak tahun 1957. Surat itu ditulis Claire muda yang kebingungan soal cintanya pada Lorenzo Bartolini. Secara spontan, Sophie membalas surat tersebut. Beberapa hari kemudian, Claire yang kini sudah lanjut usia datang ke Verona bersama cucunya, Charlie.

Christopher Egan tampil sebagai Charlie Wyman, cucu Claire yang protektif dan skeptis terhadap rencana neneknya. Sophie dan Charlie langsung tidak akur, namun Claire justru merasa cocok dengan Sophie. Claire menceritakan bahwa ia dulu berencana kabur bersama Lorenzo, tetapi membatalkannya karena takut. Meski sempat menikah dengan pria lain, Lorenzo tak pernah hilang dari hatinya. Kini sebagai janda, Claire ingin mencari cinta lamanya.

Christopher Egan dan Amanda Seyfried kemudian menemani Claire berkeliling pedesaan Italia. Dengan fakta bahwa ada tujuh puluh empat pria bernama Lorenzo Bartolini, perjalanan ini menjadi penuh kejutan. Di tengah pencarian, hubungan Sophie dan Charlie perlahan mencair dan tumbuh lebih dekat, meski sempat diwarnai konflik emosional yang membuka luka masa lalu masing-masing.

Gael García Bernal memerankan Victor, tunangan Sophie yang fokusnya hanya pada dunia kuliner dan restorannya. Di saat Sophie mulai menemukan makna cinta, pilihan hidup, dan keberanian mengikuti kata hati, kisah ini berubah menjadi perjalanan romantis tentang kesempatan kedua dan keajaiban cinta sejati.