Di pegunungan Alpen Italia, tepatnya di sebuah resor ski yang juga punya kasino, para agen MI6; Parker, Yang, dan Bailey sedang menjalankan misi untuk menangkap Mulvaney, seorang pedagang senjata yang lagi asyik berjudi sambil menonton livestream operasi tempur Navy SEAL (yang seharusnya jelas-jelas nggak boleh disiarkan). Mereka dibantu teknisi cerdas bernama Rachel Stone. Rencana awalnya berjalan mulus, tapi saat Yang ketahuan mencoba menidurkan Mulvaney dengan obat bius, kekacauan pun terjadi dan baku tembak tak terhindarkan. Parker berhasil membawa Mulvaney ke kereta gantung, sementara tim lain turun gunung untuk menghadang pasukan keamanan Mulvaney.

Stone pura-pura cedera supaya bisa tertinggal dan diam-diam menghubungi agen misterius bernama Jack. Jack memberinya data kemungkinan dan 'jalur aman' untuk turun gunung serta menyingkirkan para penjaga yang mengejar. Stone juga harus menghindari timnya sendiri karena mereka tidak tahu bahwa dia sebenarnya sedang menjalankan misi rahasia. Pada akhirnya, meski berhasil mengekstrak Mulvaney, pria itu tampak bunuh diri dengan mengunyah sianida.

Sesampainya di London, Stone malah kena tegur oleh Nomad, atasannya di organisasi rahasia bernama The Charter, karena hampir membocorkan identitas aslinya. Stone kemudian mencari tahu soal hacker yang dilihatnya di Alpen, dan ia menemukan bahwa perempuan itu adalah Keya Dhawan, seorang yatim piatu yang punya hubungan dengan sindikat kriminal India. The Charter lalu 'secara halus' membocorkan lokasi Keya ke MI6 supaya MI6 yang turun tangan, sementara Stone tetap menyamar. Namun misi tersebut berubah amburadul karena mereka tiba-tiba diserang sekelompok tentara bayaran. Jack menyuruh Stone kabur, tetapi Stone memilih kembali untuk menyelamatkan timnya meski itu berarti menyia- nyiakan penyamarannya. Setelah mereka lolos, Stone pun akhirnya mengaku bahwa dirinya adalah agen The Charter.

Situasinya makin runyam ketika Parker tiba-tiba membunuh Yang dan Bailey. Ternyata Parker adalah agen ganda yang bekerja sama dengan Keya. Ia mengaku diam- diam membunuh Mulvaney demi mendapatkan The Heart, sebuah komputer kuantum super canggih yang menjadi senjata utama The Charter dalam menjalankan misi. Parker kemudian melumpuhkan Stone dengan racun dan menanam perangkat kecil di tubuhnya sebagai trojan horse untuk meretas sistem The Charter. Saat Stone ditemukan dan dibawa ke markas The Charter, perangkat itu mulai merusak pertahanan keamanan mereka. Stone akhirnya membedah dirinya sendiri untuk mengeluarkan perangkat itu, tetapi para hacker sudah terlanjur mengetahui lokasi The Heart. Nomad pun menskors Stone karena dianggap ceroboh.

Nomad bertemu dengan tiga 'Raja', para pemimpin The Charter lainnya yang mengungkapkan bahwa Parker sebenarnya adalah agen MI6 yang pernah dibiarkan mati dalam operasi yang gagal di Chechnya delapan tahun lalu. Setelah mengetahui lokasi The Heart yang berada di sebuah kapal udara di atas Afrika, Parker dan Keya berangkat ke sana. Stone menyusul, tapi tidak berhasil mencegah mereka mengambil The Heart dan menghancurkan kapal udara tersebut. Stone memutus tangga helikopter mereka dan akhirnya ia serta Keya terjun payung ke gurun.

Dalam pelarian, Keya mengaku bahwa The Heart telah ia enkripsi secara biometrik sehingga tak bisa digunakan tanpa dirinya. Mereka dijemput sebuah jeep dan dibawa ke desa, yang ternyata hanya jebakan Parker. Keya diculik sementara Stone kabur, lalu diselamatkan oleh agen The Charter lainnya. Stone kemudian mengejar Parker sampai ke Islandia, tempat Parker menggunakan superkomputer kampus untuk mengendalikan The Heart.

Parker memakai The Heart untuk membunuh tiga Raja The Charter serta sejumlah agen, dan bahkan menjebak seluruh organisasi itu di bunker tanpa oksigen. Keya akhirnya muak dengan Parker karena ia sebenarnya hanya ingin memakai The Heart untuk keuntungan finansial, bukan membantai orang. Ia membantu Stone menghindari ledakan jebakan dan mengarahkannya ke lokasi Parker yang sebenarnya. Saat Parker menyadari bahwa Keya mengkhianatinya dan memaksanya membuka enkripsi The Heart, Stone datang tepat waktu. Ia berhasil menyelamatkan Keya dan menghentikan Parker untuk selamanya. Keya kemudian menggunakan The Heart untuk mengembalikan oksigen ke bunker dan men menyerahkannya kembali kepada The Charter.

Empat minggu kemudian, Stone mengunjungi Keya di penjara dan menawarkan pekerjaan di The Charter. Keya menerimanya, dan mereka pun memulai misi baru bersama Jack sebagai tim baru yang lebih kuat.

Salah satu fakta paling menarik dari Heart of Stone adalah keterlibatan Gal Gadot sebagai pemeran utama sekaligus produser. Gadot mengatakan kalau inspirasi untuk ikut mendalami peran ini datang dari pengalaman dia membintangi Wonder Woman. Dia merasa bahwa sudah saatnya ada aksi film mata-mata dengan karakter utama wanita yang benar-benar kuat, bukan hanya versi klise dari pahlawan laki-laki. Dia bekerja sama dengan suaminya, Jaron Varsano, melalui perusahaan produksi mereka, Pilot Wave, untuk mewujudkan visi itu.

Sutradara film ini adalah Tom Harper, yang sebelumnya menukangi serial-serial seperti Peaky Blinders dan The Aeronauts. Harper menyebut bahwa dia sangat tertarik membuat film ini karena ini adalah proyek orisinal (bukan sekuel) di genre mata-mata, dan protagonisnya adalah wanita, sesuatu yang menurutnya segar dan menarik. Naskahnya ditulis oleh Greg Rucka, yang dikenal dari komik dan novel-novelnya, dan Allison Schroeder, yang pernah menulis film seperti Hidden Figures.