The Irishman hadir sebagai salah satu saga kriminal paling epik. Dibintangi Robert De Niro, Al Pacino, dan Joe Pesci, film ini membawa kita ke masa tua Frank Sheeran, seorang veteran Perang Dunia II yang kini tinggal di panti jompo sambil mengenang masa kelamnya sebagai hitman untuk mafia Italia-Amerika. Dari tempat itulah Frank mulai menuturkan kembali perjalanan hidupnya yang keras, penuh intrik, sekaligus sarat tragedi.

Flashback membawa kita ke Philadelphia era 1950-an. Di masa itu Frank bekerja sebagai sopir truk pengantar daging untuk serikat pekerja. Di balik profesinya yang terlihat sederhana, ia mulai menyisihkan sebagian muatan untuk dijual pada gangster lokal bernama Skinny Razor, anggota keluarga kriminal pimpinan Angelo Bruno. Aksinya cepat terendus, namun Frank selamat berkat bantuan Bill Bufalino, pengacara serikat yang berhasil membebaskannya dari tuduhan pencurian. Bill kemudian memperkenalkan Frank kepada sepupunya, Russell Bufalino, seorang bos mafia berpengaruh di Pennsylvania timur laut. Dari sinilah hidup Frank terikat dengan dunia kriminal yang jauh lebih dalam daripada sebelumnya.

Bekerja untuk Russell membuka banyak pintu baru bagi Frank, termasuk pekerjaan "painting houses", istilah halus untuk pembunuhan kontrak. Dalam waktu singkat, ia menjadi bagian penting dari lingkaran mafia South Philadelphia. Perjalanan Frank akhirnya membawanya bertemu Jimmy Hoffa, ketua International Brotherhood of Teamsters yang punya hubungan keuangan erat dengan keluarga Bufalino. Hoffa tengah berada dalam tekanan, baik dari pemerintah maupun dari sesama anggota serikat seperti Tony Pro yang semakin ambisius. Hoffa dan Frank segera menjadi dekat, sampai titik Hoffa dianggap bagian dari keluarga Sheeran, terutama oleh putri Frank, Peggy.

Namun hubungan hangat itu terancam oleh dinamika politik nasional. Kemenangan John F. Kennedy pada pemilu 1960 membuat Russell bersuka cita, tetapi sebaliknya Hoffa marah besar. Apalagi ketika Robert F. Kennedy, yang diangkat menjadi Jaksa Agung, membuat tim khusus “Get Hoffa” untuk menjatuhkannya. Tidak butuh waktu lama hingga Hoffa akhirnya dipenjara pada 1964 karena manipulasi juri.

Saat Hoffa berada di balik jeruji, kekacauan mulai terjadi. Frank "Fitz" Fitzsimmons, penggantinya sebagai presiden Teamsters, menyalahgunakan dana pensiun serikat dan memberi pinjaman tanpa bunga kepada kelompok mafia. Hubungan Hoffa dan Tony Pro juga memburuk parah, terutama setelah Hoffa menolak membantu mengembalikan dana pensiun Tony Pro yang hilang. Pada 1971 Hoffa dibebaskan lebih awal berkat keputusan Presiden Richard Nixon, tetapi ia dilarang terlibat dalam aktivitas Teamsters hingga 1980, membuat ambisinya untuk kembali berkuasa semakin rumit dan penuh konflik.